图·基因编辑食蟹猴模型成功复现了LMD的心脏结构、功能、病理、电生理、转录表型

 在国家自然科学基金（批准号：82125004，U2102204）等资助下，昆明理工大学灵长类转化医学研究院季维智院士，牛昱宇教授和中国医学科学院阜外医院宋江平教授在合作在JACC: Basic to Translation science(《美国心脏病学会杂志：基础与转化科学》)在线发表题为Primate model carrying LMNA mutation develops dilated cardiomyopathy研究成果。研究团队利用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）构建了LMNA基因突变的食蟹猴模型，这是世界首个基因编辑灵长类动物心血管病模型。该动物模型在疾病表型、疾病进展、组织病理、电生理和转录特征方面与LMNA突变的扩张型心肌病（DCM）患者相吻合。这一开创性的DCM灵长类动物模型为进行临床前实验提供了新的研究平台，获得学界广泛认可。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2023.11.002。专题评论链接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2024.01.004。

 DCM是一种典型的以左心室增大和心功能降低为特征的心肌病，是世界范围内心力衰竭和心源性猝死的重要原因。DCM的病因具有异质性，约40%的患者具有遗传背景，其中编码核纤层基因LMNA突变相关的DCM（LMD）占遗传性病例的10%，该突变型也是扩张型心肌病中恶性心律失常事件最频发、进展最快、预后最差的疾病亚型。LMD的靶向治疗药物的开发目前处于瓶颈，原因之一在于传统啮齿类基因编辑模型与临床患者之间仍存在表型差异，相关研究发现难以应用于临床。考虑到灵长类动物与人的相似性，构建LMD灵长类动物模型具有潜在的高转化价值。

 研究团队通过心脏移植临床队列提取了LMD的临床和组织病理特征作为基线参考。利用单碱基编辑技术（ABE）构建携带LMNA（c.357-2 A>G）突变的食蟹猴动物模型，通过4年连续观察，将其心脏结构、功能、电生理及病理表型与临床LMD病例进行比对，分析发现LMD猴模型与患者表型高度吻合。转录组测序发现在LMD进展过程中，伴随离子通道紊乱和心脏结构重塑，上述基因转录特征参与了心律失常和结构扩张的病理生理改变（图）。

      研究团队利用ABE构建的LMD灵长类动物模型为研究潜在治疗干预措施的有效性和安全性提供了一个全新的工具。该灵长类动物模型能够为LMD的精准干预和遗传性疾病的基因治疗提供从基础研究到临床应用的桥梁。